Acetato de Angiotensina

A osteodistrofia renal (ROD) é a manifestação esquelética central da doença mineral e esquelética renal crônica (DMO-DRC), definida como uma síndrome de metabolismo ósseo anormal, homeostase mineral e calcificação vascular em pacientes com DRC causada pelo declínio progressivo da função renal. Dados clínicos mostram que mais de 80% dos pacientes com DRC em estágio 5 (diálise) apresentam graus variados de ROD, com 40% dos pacientes em diálise apresentando distúrbios esqueléticos graves após um ano, manifestados como dor óssea, fraturas, deformidades esqueléticas, altura reduzida e risco significativamente aumentado de calcificação cardiovascular, insuficiência cardíaca e mortalidade por todas-causas.
As principais características patológicas do ROD incluem:

Perturbação do metabolismo do cálcio e do fósforo: hiperfosfatemia, hipocalcemia e produto elevado de cálcio e fósforo;
Metabolismo anormal da vitamina D: diminuição da atividade da 1 - hidroxilase renal e síntese insuficiente de vitamina D3 ativa (1,25- (OH) ₂ D3);
Hiperparatireoidismo secundário (HPTS): a secreção excessiva de PTH aumenta a reabsorção óssea;
Desequilíbrio na remodelação óssea: diminuição da atividade osteoblástica, superativação de osteoclastos, diminuição da massa óssea e destruição da microestrutura óssea;
Remodelação patológica do eixo osso-rim: Lesão renal e metabolismo ósseo anormal impulsionam-se mutuamente, formando um ciclo vicioso.

O Eixo Osso-Rim é uma rede endócrina que conecta ossos e rins. Em condições fisiológicas, mantém a homeostase óssea renal através do metabolismo do cálcio e do fósforo, ativação da vitamina D, regulação do PTH e fatores derivados do osso (osteocalcina, FGF23).
Regulação positiva do eixo osso-rim sob condições fisiológicas
Rim → Osso: A hidroxilase 1 - do rim converte 25- (OH) D em 1,25- (OH) ₂ D3, promovendo a absorção intestinal de cálcio, diferenciação de osteoblastos e mineralização da matriz óssea; Os rins excretam fósforo e preservam o cálcio, mantêm o equilíbrio do cálcio e do fósforo no sangue e inibem a secreção excessiva de PTH.
Ossos → rins: Os osteoblastos secretam osteocalcina (OC), que regula a sensibilidade renal à insulina e a reabsorção de cálcio; Os osteócitos secretam o fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23), que inibe a atividade da hidroxilase 1 - renal, promove a excreção de fósforo e forma regulação de feedback negativo.

A progressão da DRC leva a danos irreversíveis à função renal, desencadeando remodelamento patológico do eixo ósseo-rim, formando um ciclo vicioso de lesão renal → metabolismo ósseo anormal → agravamento da lesão renal:
Função renal reduzida → distúrbio de excreção de fósforo → hiperfosfatemia: a hiperfosfatemia inibe diretamente a 1 - hidroxilase, reduz 1,25- (OH) ₂ D3 e induz calcificação vascular;
Baixo 1,25- (OH) ₂ D3 → diminuição da absorção intestinal de cálcio → hipocalcemia → secreção excessiva de PTH (SHPT);
PTH elevado → ativação de osteoclastos → maior reabsorção óssea → liberação de cálcio ósseo → elevação transitória de cálcio no sangue → agravamento da deposição renal de cálcio;
Aumento da reabsorção óssea → diminuição da massa óssea, destruição da microestrutura óssea → progressão da ROD;
Alto fósforo, alto PTH, baixo 1,25- (OH) ₂ D3 → Aumento da secreção de FGF23 pelas células ósseas → Maior inibição da 1 - hidroxilase → agravamento da deficiência de vitamina D.

Tradicionalmente, acredita-se que o SRAA regula apenas a pressão arterial e o equilíbrio do sal da água. No entanto, estudos recentes confirmaram que o SRAA (especialmente Ang II) é um fator central de interação no eixo osso-rim, expresso localmente tanto no rim quanto no osso. Regula diretamente a função das células ósseas, o metabolismo do cálcio e do fósforo, a secreção de PTH e a ativação da vitamina D através dos receptores AT1/AT2.
Como uma preparação exógena de Ang II de alta-pureza, estável e altamente solúvel em água-,acetato de angiotensinaé uma ferramenta central para estudar o papel da Ang II no eixo osso-rim e fornecer alvos potenciais para intervenções direcionadas ao ROD. Seu papel no ROD é dependente da concentração, do subtipo de receptor e do microambiente:

Alta concentração (grau patológico, 10 ⁻⁸~10 ⁻⁶ mol/L): ativa os receptores AT1, impulsiona a reabsorção óssea, inibe a formação óssea, exacerba os distúrbios do fosfato de cálcio, promove a calcificação vascular e acelera a progressão da ROD;
Baixa concentração (grau fisiológico/reparativo, 10 ⁻¹²~10 ⁻¹⁰ mol/L): ativa os receptores AT2/Mas, promove a formação óssea, inibe a reabsorção óssea, melhora o metabolismo do cálcio e do fósforo, reduz a calcificação vascular e exerce efeitos protetores ósseos.

O acetato de Ang II atua através do receptor AT1 (AT1R), receptor AT2 (AT2R) e receptor Mas (MasR), com distribuição diferencial e antagonismo funcional dos três principais receptores no eixo osso-rim
AT1R: Altamente expresso nos rins (túbulos, células mesangiais e células periglomerulares), ossos (osteoclastos, osteoblastos, osteoblastos, condrócitos) e glândulas paratireoides. Altas concentrações de Ang II ligam-se preferencialmente (KD=1-5 nM), mediando danos patológicos;

AT2R: Baixa expressão em rins (células intersticiais, células endoteliais), ossos (osteoblastos, células ósseas, células-tronco mesenquimais da medula óssea), glândulas paratireoides, regulação positiva 5-10 vezes após a lesão, baixa concentração de Ang II liga-se preferencialmente (KD=50-100nM), mediando reparo e proteção;
MasR: co-expresso com AT2R nos rins, ossos e endotélio vascular, ligando-se especificamente à Ang 1-7 (produtos de degradação da Ang II) e amplificando sinergicamente o efeito de reparo com AT2R.

O rim é o principal órgão ativado pelo SRAA e, durante a DRC, o SRAA local no rim é superativado, levando a um aumento significativo na concentração de Ang II
Local de geração: as células periféricas secretam renina → o angiotensinogênio é convertido em Ang I → a ECA catalisa a geração de Ang II; Células epiteliais tubulares renais, células mesangiais e células endoteliais Ang II autócrinas/parácrinas;
Características de distribuição: Após infusão intravenosa de acetato de Ang II, ele se acumula preferencialmente no córtex renal (túbulos renais, glomérulos), com concentração 2 a 3 vezes maior que a do plasma, regulando diretamente o metabolismo renal do cálcio e do fósforo, 1 - atividade da hidroxilase e sensibilidade ao PTH.

Existe um sistema SRAA local completo no tecido esquelético, onde osteoblastos, osteoclastos, células ósseas e células-tronco mesenquimais da medula óssea podem sintetizar e secretar Ang II e seus receptores, regulando independentemente o metabolismo ósseo do SRAA circulante.
Osteoblastos: alta expressão de AT1R/AT2R, síntese de Ang II, regulação da proliferação, diferenciação e síntese de matriz óssea;
Osteoclastos: alta expressão de AT1R, baixa expressão de AT2R, Ang II promove diferenciação, ativação e reabsorção óssea através de AT1R;
Células ósseas: as células ósseas mais abundantes, expressando AT1R/AT2R, secretando RANKL e FGF23, regulando a remodelação óssea e o metabolismo do fosfato de cálcio;
Células-tronco mesenquimais (MSCs) derivadas da medula óssea expressam AT2R, e baixas concentrações de Ang II promovem a diferenciação osteogênica enquanto inibem a diferenciação adipogênica.