Comprimidos orais de tirzepatida is an orally administered GIP/GLP-1 receptor dual agonist, belonging to the class of intestinal insulinotropic drugs. Its active ingredient, Tirzepatide, simulates the effects of two naturally occurring intestinal insulinotropic hormones in the human body - glucose dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon like peptide-1 (GLP-1) - while activating GIP receptors and GLP-1 receptors, exerting synergistic physiological effects. GLP-1 plays a leading role in blood glucose regulation and weight control, while the role of GIP is relatively limited, and even may fail in patients with type 2 diabetes. However, recent studies have found that the combined activation of GIP and GLP-1 can produce a synergistic effect of "1+1>2", aumentando significativamente a secreção de insulina, inibindo a liberação de glucagon e melhorando a sensibilidade à insulina, ao mesmo tempo que regula o apetite através do sistema nervoso central e reduz a ingestão de energia.
Nós não fornecemos apenas pó e cápsulas puros, mas também outras formas farmacêuticas. Se necessário, entre em contato com nossa equipe de vendas.
Nossos produtos
Tirzepatida COA
A tirzepatida, como o primeiro agonista duplo do receptor GIP/GLP-1 do mundo, emergiu rapidamente como um medicamento de referência no campo do tratamento de doenças metabólicas desde que sua formulação injetável foi aprovada pelo FDA dos EUA em 2022. Ao ativar simultaneamente os receptores do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), ele atinge uma redução potente da glicose, perda significativa de peso e metabolismo abrangente. melhoria. Com avanços tecnológicos,Comprimidos orais de tirzepatida(Comprimidos de dissolução rápida oral, RDT) entraram no pipeline de pesquisa e desenvolvimento como uma alternativa-não injetável. Embora ainda não tenha sido formalmente aprovado pelo FDA, seu processo de fabricação, mecanismo farmacológico e potencial clínico têm atraído ampla atenção.
Desenho molecular: O salto das preparações injetáveis para as orais
A formulação injetável de Tirzepatida é um medicamento polipeptídico composto por 39 aminoácidos. Sua estrutura principal inclui:
Domínio agonista do receptor GIP: imita o hormônio GIP natural para aumentar a secreção de insulina;
Domínio agonista do receptor GLP-1: prolonga o tempo de esvaziamento gástrico e suprime o apetite;
Cadeia lateral de ácido graxo: ao ligar o ácido eicosanodióico com ácido glutâmico e unidades de polietilenoglicol para formar uma modificação de{0}}cadeia longa, a capacidade de ligação do medicamento à albumina plasmática é significativamente melhorada, estendendo a meia-vida-para 5 dias, permitindo a administração uma vez{3}}por semana.
Desafios e avanços em formulações orais
Os medicamentos peptídicos orais enfrentam dois obstáculos principais. Em primeiro lugar, a degradação gastrointestinal, uma vez que o ácido gástrico e as enzimas digestivas (como a pepsina e a tripsina) podem facilmente danificar a estrutura peptídica; Além disso, possui baixa permeabilidade, alto peso molecular de peptídeos e forte hidrofilicidade, dificultando a penetração na barreira da mucosa intestinal. Para superar esses desafios,Comprimidos orais de tirzepatidausar tecnologia de dissolução rápida para preparar comprimidos instantâneos sublinguais (RDT) por meio de processos de microcristalização, nanomaterialização ou liofilização-dessecadora, ignorando o efeito de primeira passagem no trato gastrointestinal e sendo diretamente absorvido pela mucosa sublingual; Os intensificadores de penetração podem ser adicionados com sais biliares (como o desoxicolato de sódio), ésteres de ácidos graxos (como o caprilato de glicerol) ou polímeros (como a quitosana) para abrir junções estreitas entre as células e promover o transporte transmembrana do medicamento; Os inibidores enzimáticos são usados em combinação com inibidores de protease (como a aprotinina) ou reguladores de pH (como o bicarbonato de sódio) para proteger os medicamentos da hidrólise enzimática.
As preparações orais podem envolver o-ajuste fino da molécula de Tirzepatida, como:
Encurtamento do comprimento da cadeia lateral: Reduzindo o número de átomos de carbono na cadeia lateral do ácido graxo, diminuindo o peso molecular e aumentando a permeabilidade;
Apresentando D-aminoácidos: substituindo alguns L-aminoácidos para aumentar a resistência à hidrólise enzimática;
Modificação da ciclização: Formação de uma estrutura cíclica através de ligações dissulfeto ou reticulação química para estabilizar a conformação molecular.
Desenvolvimento de formulações: o caminho de tradução do laboratório para a aplicação clínica
A formulação principal dos comprimidos orais de Tirzepatida inclui:
Princípio ativo: Tirzepatida (a faixa de dosagem pode ser de 2,5 mg a 15 mg, semelhante às formulações injetáveis);
Desintegrante: croscarmelose sódica (CCNa), crospovidona (PVPP) ou hidroxipropilcelulose pouco{0}substituída (L-HPC), garantindo rápida desintegração do comprimido sob a língua;
Intensificadores de penetração: como desoxicolato de sódio (5%-10%), glicerídeo de ácido caprílico (2%-5%);
Estabilizador: manitol, sacarose ou trealose, para evitar a absorção ou cristalização da umidade do medicamento;
Lubrificante: Estearato de magnésio ou dióxido de silício, para melhorar a fluidez dos comprimidos comprimidos;
Agente aromatizante: mentol, aspartame, para mascarar o sabor amargo da droga.
Fluxo do Processo
Estágio de pré-processamento
Esmagamento do insumo farmacêutico ativo: O insumo farmacêutico ativo Tirzepatida é triturado por fluxo de ar ou moagem úmida para obter pó micronizado com tamanho de partícula D90 <50 μm;
Mistura: Misture o pó micronizado do medicamento com o desintegrante e o estabilizador em um misturador tipo V-de acordo com a proporção prescrita por 15-30 minutos;
Granulação: É empregada granulação úmida ou granulação em leito fluidizado, com a adição de um aglutinante (como solução de povidona K30) para formar partículas uniformes.
Estágio de comprimidos
Secagem: Seque as partículas úmidas em um secador de leito fluidizado a 40-60 graus até que o teor de umidade seja inferior a 3%;
Granulação integral: Obter partículas com tamanho uniforme peneirando em granulador agitador;
Mistura principal: Adicione lubrificante, intensificador de penetração e agente aromatizante e misture por 10-20 minutos;
Comprimidos: Use uma prensa rotativa para comprimidos, controle a variação do peso dos comprimidos para menos de 5% e defina a dureza para 30-50N, garantindo que os comprimidos se desintegrem completamente em 30 segundos sob a língua.
Revestimento e Embalagem
Revestimento: Utilizando tecnologia de revestimento de filme, pulverizando solução de revestimento de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou álcool polivinílico (PVA) para formar uma superfície lisa, reduzindo o atrito entre o medicamento e a mucosa oral;
Embalagem: Em embalagens blister de alumínio-plástico ou frascos de polietileno de alta{1}densidade, com dessecante em seu interior para garantir a estabilidade do comprimido.
Processo de produção: passando da escala laboratorial para a produção industrial
Balança de laboratório (1-10kg/lote)
Equipamento: Misturador pequeno-tipo V (5L), máquina de granulação úmida (10L), secador de leito fluidizado (20L), prensa rotativa para comprimidos (16 estações)
Parâmetros principais: tempo de mistura, vazão do fluido de granulação, temperatura e tempo de secagem, velocidade e pressão de prensagem do comprimido;
Controle de qualidade: A distribuição do tamanho das partículas é detectada por difração a laser, a dureza do comprimido é medida usando um testador de dureza e o tempo de desintegração é verificado usando um desintegrador.
Balança piloto (10-100kg/lote)
Atualização de equipamentos: misturador-médio (50L), granulador de leito fluidizado (100L), prensa rotativa-de comprimidos de alta velocidade (32 estações);
Otimização do processo: determine os melhores parâmetros do processo por meio de experimentos de projeto (DOE), como concentração da solução de granulação, pressão de pulverização e velocidade de prensagem do comprimido;
Estudo de estabilidade: realize testes acelerados (40 graus/75% UR) e testes de longo-prazo (25 graus/60% UR) para avaliar alterações no conteúdo do comprimido, substâncias relacionadas e dissolução durante um período de 6 meses.
Industrial production (>100kg/lote)
Produção contínua: adoção de tecnologias contínuas de mistura, granulação, secagem e prensagem de comprimidos para melhorar a eficiência da produção;
Controle automatizado: monitoramento em tempo real de parâmetros-chave como temperatura, umidade e pressão por meio de um sistema de controle distribuído (DCS) para garantir a reprodutibilidade do processo;
Verificação de limpeza: Adotar procedimentos de verificação de limpeza (como detecção de TOC) para evitar contaminação cruzada;
Integração da linha de embalagem: obtenha automação de embalagem blister ou engarrafamento, reduzindo erros de operação manual.
Controle de qualidade: supervisão rigorosa desde matérias-primas até produtos acabados
Controle de qualidade de matérias-primas
Identificação: Cromatografia líquida de alta eficiência-espectrometria de massa (HPLC-MS) foi usada para confirmar o peso molecular e a estrutura;
Pureza: Determine o conteúdo de substâncias relevantes (como peptídeos ausentes e peptídeos oxidados) por HPLC, com impurezas totais<1.0%;
Determinação do teor: Utilizar espectrofotometria ultravioleta (UV) ou HPLC para determinar o teor de Tirzepatida, variando de 95,0% a 105,0%;
Teor de umidade: determinado pelo método Karl Fischer,<5.0%;
Metais pesados: A espectroscopia de absorção atômica (AAS) foi usada para detectar metais pesados como chumbo, arsênico e mercúrio, todos os quais foram<10ppm.
Controle de qualidade de formulações
Aparência e características
Aspecto do comprimido: branco ou esbranquiçado, superfície lisa, sem rachaduras, cantos faltantes ou objetos estranhos;
Limite de tempo de desintegração: Os comprimidos sublinguais devem desintegrar-se completamente em 30 segundos e não apresentar partículas residuais;
Dureza: 30-50N, garantindo que não se quebre facilmente durante o transporte e armazenamento.
Uniformidade de conteúdo
Método de medição: Pegue 10 comprimidos e meça o conteúdo separadamente. Calcular o desvio padrão relativo (RSD), que deve ser inferior a 5,0%;
Taxa de dissolução: Usando o método de pá (50rpm, 900mL de tampão fosfato pH 6,8), a taxa de dissolução deve ser maior ou igual a 80% em 15 minutos.
Substâncias relacionadas
Método de determinação: método HPLC, fase móvel é água acetonitrila (contendo 0,1% de ácido trifluoroacético), eluição gradiente;
Limite: Impurezas individuais<0.5%, total impurities<1.5%.
Limites microbianos
Contagem total de bactérias aeróbicas:<1000 CFU/g;
Número total de mofo e fermento:<100 CFU/g;
Escherichia coli: Não detectável.
Perspectivas de aplicação clínica: da injeção alternativa à expansão das indicações
Análise de vantagem
Conformidade do paciente: Os comprimidos orais eliminam o medo da injeção, especialmente adequados para crianças, idosos e pacientes com fobia de agulhas;
Conveniência do medicamento: Não há necessidade de armazenamento refrigerado (algumas receitas podem ser armazenadas em temperatura ambiente), fácil de transportar e viajar;
Custo-eficácia: Se produzida em grande escala, o custo da dose unitária pode ser inferior ao das formas injetáveis, reduzindo o fardo económico para os pacientes.
Desafios potenciais
Bioacumulação: A biodisponibilidade da absorção sublingual pode ser inferior à da forma injetável (cerca de 80% de biodisponibilidade da forma injetável), sendo necessário ajuste de dosagem ou otimização do processo para garantir a eficácia;
Diferenças individuais: A condição da mucosa oral (como secura e inflamação) pode afetar a absorção do medicamento e exigir regimes de medicação personalizados;
Aprovação regulatória: É necessária uma revisão rigorosa pela FDA ou EMA, com dados suficientes de farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD) e segurança fornecidos.
Expansão das Indicações
Pré diabetes: a intervenção precoce pode atrasar a evolução da diabetes tipo 2;
Esteatohepatite não alcoólica (EHNA): Alivia a inflamação e a fibrose do fígado, reduzindo o peso e melhorando os indicadores metabólicos;
Doenças cardiovasculares: redução da pressão arterial, melhoria dos lipídios no sangue e redução do risco de eventos cardiovasculares;
Síndrome dos ovários policísticos (SOP): regula a resistência à insulina e os níveis hormonais, melhora a função reprodutiva.
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