Peptídeo Abaloparatida

O PTH1R não é expresso apenas nos ossos e nos rins, mas também exibe alta expressão específica da região no sistema nervoso central e está altamente correlacionado com a função neurológica e doenças neurodegenerativas, o que é um pré-requisito para o papel central do Abalotide.
Hipocampo: As células cônicas nas regiões CA1 e CA3 e as células granulares no giro denteado são altamente expressas e servem como locais regulatórios centrais para aprendizagem, memória e plasticidade sináptica. A densidade do PTH1R é 3,7 vezes maior que a do córtex.
 

Cerebelo: As células de Purkinje e as células da granulosa são expressas e envolvidas na coordenação motora e na regulação do equilíbrio.
Outras regiões: tálamo, núcleo trigêmeo do tronco cerebral, medula oblonga posterior (AP) e corno dorsal espinhal são todos expressos, participando da modulação da dor e da regulação do sistema nervoso autônomo.

Transporte BBB cruzado mediado por PTH1R
As células endoteliais BBB expressam altamente PTH1R, que desencadeia o transporte transcelular de endocitose mediado por receptor após a ligação ao Abalotide, com uma eficiência de penetração 8-12 vezes maior do que a dos peptídeos comuns.
A seletividade da conformação RG aumenta a eficiência do transporte: Abalotide tem uma afinidade pela conformação RG 8,7 vezes maior que R0, enquanto o PTH1R nas células endoteliais BBB existe principalmente na conformação RG, melhorando significativamente a especificidade do transporte.
Otimização da estrutura molecular
A 28ª leucina (Leu28) e a 34ª 2-metilalanina (Aib34) aumentam a hidrofobicidade molecular, reduzem a polaridade e aumentam a permeabilidade da BBB em 4,2 vezes.

A seletividade conformacional RG do Abalotide gera sinais transitórios de cAMP na membrana celular no sistema nervoso central, ativando com precisão as vias neuroprotetoras sem os efeitos colaterais da sinalização intracelular sustentada.
A anti-apoptose neuronal é alcançada pela fosforilação de cAMP PKA Bad (Ser112) e Caspase-9 (Ser196), inibindo a atividade da proteína pró-apoptótica e bloqueando a via apoptótica mitocondrial. Regulação positiva das proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 e Bcl xL (expressão aumentada em 2,8-3,5 vezes), regulação negativa das proteínas pró-apoptóticas Bax e Caspase-3 clivada (diminuída em 67-72%) e uma redução de 78% na taxa de apoptose neuronal.

A disfunção mitocondrial é a patologia central das doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson (DP), e o peptídeo Abalone tem a característica obscura de proteção direcionada mitocondrial.
A manutenção do potencial da membrana mitocondrial pode inibir a abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial (mPTP), manter a estabilidade do Δ PSI m, evitar a liberação do citocromo C e reduzir a taxa de dano mitocondrial em 63%.
O estresse antioxidante pode ativar a via Nrf2 ARE, promover a expressão de enzimas antioxidantes como SOD, CAT, GSH Px e HO-1 e aumentar sua atividade em 58-83%.

A excitotoxicidade causada pela liberação excessiva de glutamato central é o principal mecanismo de dano do acidente vascular cerebral, epilepsia e neurodegeneração, e Abalotide bloqueia essa via através de um mecanismo duplo.
A inibição da liberação excessiva de glutamato pode atuar na membrana pré-sináptica PTH1R, inibindo canais de Ca ² ⁺ dependentes de voltagem (tipo N-, tipo P/Q-) através de cAMP PKA, reduzindo o influxo de Ca ² ⁺ e diminuindo a liberação de glutamato em 59%.
O aumento da depuração do glutamato regula positivamente a expressão de EAAT1/2 (transportador de glutamato) nos astrócitos, promove a recaptação sináptica do glutamato e reduz a concentração extracelular de glutamato em 68%.
A redução da sobrecarga de Ca ² ⁺ pode ativar a membrana plasmática Ca ² ⁺ - ATPase (PMCA) e o retículo endoplasmático Ca ² ⁺ - ATPase (SERCA), promover o efluxo e armazenamento intracelular de Ca ² ⁺ e aliviar a sobrecarga de Ca ² ⁺ em 74%.