GLP-1(7-37)

Quando a glicemia está elevada, o produto liga-se ao GLP‑1R nas superfícies das células pancreáticas, ativando a via intracelular de cAMP/PKA. Isto leva à fosforilação do receptor de sulfonilureia SUR1 e do canal de potássio retificador interno Kir6.2, causando fechamento do canal de potássio, despolarização da membrana plasmática e abertura de canais de cálcio dependentes de voltagem. O influxo de cálcio acaba por promover a exocitose dos grânulos de insulina. Esse efeito é estritamente dependente da glicose e fraco na normoglicemia, prevenindo mecanicamente a hipoglicemia-uma vantagem importante em relação aos agentes antidiabéticos convencionais.

O produto ativa a via cAMP/PKA nas células pancreáticas, inibindo a síntese e secreção de glucagon, reduzindo a glicogenólise e a gliconeogênese hepáticas e diminuindo a produção hepática de glicose, auxiliando ainda mais no controle glicêmico. Isto forma um ciclo duplo de redução da glicemia de “promoção de insulina mais supressão de glucagon”. Estudos indicam que esta via reduz a secreção de glucagon em 50% a 65%, melhorando significativamente o metabolismo hepático desordenado da glicose.

O produto atua sobre o GLP-1R no músculo liso gastrointestinal e nos terminais nervosos entéricos, retardando o esvaziamento gástrico e o peristaltismo intestinal, reduzindo a taxa de absorção de glicose dos alimentos e prevenindo picos acentuados de glicose no sangue pós-prandial. Os sinais são transmitidos através do nervo vago para o núcleo arqueado hipotalâmico, ativando os neurônios POMC associados à saciedade e inibindo os neurônios AgRP promotores da fome, reduzindo a ingestão de alimentos em 18% a 30% e aumentando a saciedade.

A exposição crónica promove a proliferação de células pancreáticas, inibe a apoptose celular, aumenta a massa celular em aproximadamente 25% e melhora a reserva funcional das ilhotas. Também melhora a resistência à insulina, reduz o peso corporal e otimiza o perfil lipídico (reduzindo os triglicerídeos e o colesterol da lipoproteína de baixa densidade), melhorando de forma abrangente os principais indicadores da síndrome metabólica.

O produto reduz o risco cardiovascular ao melhorar a função endotelial vascular, inibindo as respostas inflamatórias, regulando o metabolismo dos cardiomiócitos e atenuando a lesão de isquemia-reperfusão miocárdica. Promove a produção de óxido nítrico, inibe a formação de placas ateroscleróticas e ajuda a reduzir a incidência de resultados adversos, como infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca.

O GLP‑1R está amplamente distribuído no cérebro. O produto melhora as funções cognitivas e motoras em modelos animais da doença de Alzheimer e da doença de Parkinson através de mecanismos anti-inflamatórios, antioxidantes, anti-apoptóticos e maior plasticidade sináptica. Seus efeitos envolvem a redução da deposição de amiloide A, a inibição da hiperfosforilação da tau e o aumento da expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), proporcionando uma nova direção para a intervenção em doenças neurodegenerativas.

O domínio funcional N-terminal é o motivo chave reconhecido e ligado pelo GLP-1R. Ele interage especificamente com o domínio extracelular do receptor, induzindo uma mudança conformacional do GLP-1R de um estado de repouso para uma conformação ativa. O GLP‑1R é um receptor acoplado a proteínas da classe BG amplamente expresso em tecidos, incluindo as ilhotas pancreáticas, o trato gastrointestinal, o sistema nervoso central e o sistema cardiovascular, formando a base para a regulação multitecido por ele.

Após a alteração conformacional do receptor, a subunidade Gs intracelular acoplada é activada. Os Gs dissociados ligam-se à adenilato ciclase (AC), aumentando acentuadamente a sua atividade catalítica e acelerando a conversão de ATP em adenosina monofosfato cíclico (cAMP), levando a um rápido aumento na concentração intracelular de cAMP e ao início de cascatas de sinalização a jusante.

O AMPc elevado ativa a proteína quinase A (PKA), que modula os canais iônicos e as proteínas relacionadas à secreção nas células pancreáticas por meio da fosforilação. Nas células, a PKA fosforila os canais de cálcio do tipo L para promover o influxo de Ca²⁺ e desencadear a exocitose da insulina; também fosforila o fator de transcrição CREB, regulando positivamente o gene da insulina (INS) e a expressão de PDX-1 para aumentar a síntese e o armazenamento de insulina. Nas células, a PKA inibe a sinalização do AMPc e o influxo de Ca²⁺, reduzindo a secreção de glucagon e alcançando o controle glicêmico bidirecional.

Também regula de forma independente as funções celulares através da proteína de troca diretamente ativada pela via cAMP (Epac). Como efetor de AMPc independente da PKA, o Epac modula a proliferação celular e a apoptose, a motilidade gastrointestinal e a plasticidade sináptica central. Nas células pancreáticas, a via Epac aumenta sinergicamente a secreção de insulina e estabiliza a função celular. No sistema nervoso central, participa da supressão do apetite e da regulação cognitiva, ampliando a rede regulatória fisiológica do mesmo.

É estável em ambientes ácidos e resistente à hidrólise da ligação peptídica em pH 2,0–6,0, mas degrada-se facilmente em condições alcalinas (pH > 8,0); assim, o pH do tampão deve ser controlado durante a preparação experimental. Também é suscetível à degradação proteolítica, particularmente pela dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), que cliva a ligação peptídica His-Ala N-terminal e abole a bioatividade. A contaminação por protease deve ser evitada em ambientes experimentais.

O peptídeo semelhante ao 7-37-glucagon é livremente solúvel em água, com solubilidade ideal em tampões de pH 5,0–7,0 (solução salina tamponada com fosfato, tampão Tris-HCl). É parcialmente solúvel em solventes orgânicos polares, como metanol e etanol, e quase insolúvel em solventes não polares, incluindo n-hexano e clorofórmio. Os tampões aquosos são preferidos para a preparação de soluções para evitar solventes não polares.

Forma Sólida

Armazene em embalagens seladas a -20 graus ou -80 graus no escuro, evitando a remoção repetida de ambientes de baixa temperatura (flutuações de temperatura podem causar absorção e degradação de umidade). Quando fechado e armazenado adequadamente, o prazo de validade é normalmente de 12 a 24 meses (varia de acordo com o fornecedor; algumas formulações permanecem estáveis ​​por até 3 anos). O transporte de curto prazo à temperatura ambiente antes dos experimentos não compromete a estabilidade.

Formulário de Solução

Prepare soluções imediatamente antes de usar para evitar armazenamento prolongado. Para preservação de curto prazo, alíquota em pequenos volumes (para evitar ciclos repetidos de congelamento e descongelamento, que causam agregação e degradação de polipeptídeos), adicione azida de sódio a 0,02% ou um inibidor de DPP-4 e armazene a -80 graus por no máximo 1 mês. As soluções armazenadas a 4 graus são estáveis ​​apenas por 1–2 dias; técnica asséptica rigorosa é necessária para evitar contaminação microbiana que pode afetar os resultados experimentais.

7-37-O peptídeo semelhante ao glucagon é a base de desenvolvimento de agonistas do receptor GLP-1 de grande sucesso, incluindo semaglutida, liraglutida e dulaglutida. Estes medicamentos resistem à degradação da DPP-4 através de modificações estruturais (por exemplo, conjugação da cadeia lateral de ácidos gordos), prolongando as suas meias-vidas para vários dias ou uma semana, mantendo ao mesmo tempo as propriedades hipoglicémicas dependentes da glicose do peptídeo nativo semelhante ao 7-37-Glucagon. Clinicamente, reduzem significativamente a HbA1c e a glicose pós-prandial em pacientes com diabetes tipo 2, melhoram a função celular e apresentam um risco extremamente baixo de hipoglicemia, tornando-se opções de primeira linha para o tratamento da diabetes tipo 2.

Com base nos seus efeitos fisiológicos de supressão do apetite, retardo no esvaziamento gástrico e aumento do gasto energético,GLP‑1 (7‑37)As metas relacionadas são fundamentais para o tratamento da obesidade. A investigação atual explora ainda mais os efeitos sinérgicos com outros alvos metabólicos, centrando-se em agonistas duplos ou triplos direcionados aos recetores GIP e glucagon (por exemplo, tirzepatida). Ao integrar múltiplas vias metabólicas, estes agentes aumentam significativamente a perda de peso e melhoram os marcadores metabólicos, como os lípidos e a circunferência da cintura, oferecendo novas estratégias para a obesidade e a síndrome metabólica.

Estudos em animais confirmam que melhora as funções cognitivas e motoras em modelos de doenças de Alzheimer e Parkinson. Os mecanismos neuroprotetores incluem inibição da neuroinflamação, redução do estresse oxidativo, supressão da apoptose neuronal, aumento da plasticidade sináptica e diminuição da deposição de A e fosforilação de tau. A investigação relacionada está atualmente na fase pré-clínica, com vários ensaios clínicos em curso para avaliar o potencial terapêutico dos agonistas dos recetores GLP-1 para doenças neurodegenerativas, abrindo potencialmente vias de intervenção não tradicionais.

Os efeitos protetores cardiovasculares tornaram-se um foco de pesquisa em doenças cardiovasculares metabólicas. Estudos pré-clínicos mostram que melhora a função endotelial, inibe a apoptose de cardiomiócitos, atenua a lesão de isquemia-reperfusão miocárdica e regula a pressão arterial e os lipídios. Vários ensaios sobre resultados cardiovasculares confirmam que os agonistas dos receptores GLP-1 reduzem eventos cardiovasculares (enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral) em pacientes com diabetes tipo 2. A pesquisa em andamento está dissecando os mecanismos moleculares de suas ações cardiovasculares diretas, definindo seu valor no manejo integrado de comorbidades cardiovasculares e impulsionando a expansão do rótulo.